Стремление трудового люда сбросить феодальный и национальный гнёт проявилось в широком участии народов Волго-Уральского региона в Крестьянской войне 1773-1775 годов под предводительством Емельяна Пугачёва.
Главной причиной народных волнений было усиление крепостного права и рост эксплуатации всех слоёв чёрного населения. Казаки были недовольны наступлением правительства на их традиционные привилегии и права. Коренные народы Поволжья и Приуралья испытывали притеснения и от властей, и от действия русских помещиков и промышленников. Войны, голод, эпидемии также способствовали народным восстаниям. 
Восстание началось на Яике. В январе 1772 года яицкие казаки с иконами и хоругвями явились в свою «столицу» просить царского генерала сместить угнетавшего их атамана и часть старшины да восстановить прежние привилегии яицких казаков. Восстание яицких казаков, переросло в крестьянскую войну. Популярности Пугачёва способствовала идея объявить себя Петром III. А его призывы «казнить смертию» всех господ, а всё их имущество «брать себе в награждение» способствовали вовлечению низов общества и жестокости событий. 
Волна пугачёвских восстаний дошла и до Сызрани. 
Осенью 1773-го года Сызрань, уже позабывшая о своём военном предназначении, в одночасье снова стала крепостью. В декабре 1773 года в Сызрань прибыла 24-я лёгкая полевая команда, мятежники действовали уже в непосредственной близости от Самары. Возглавлявший правительственный отряд майор Муфель принимает решение двигаться из Сызрани на выручку осаждённым, но опаздывает. В районе Печерска он встречает самарского коменданта, капитана Балахонцева, бежавшего со своими людьми и городской казной. В Самаре хозяйничало войско пугачёвского атамана Арапова (в него вошли и крепостные графа Орлова, прибывшие из-под Сызрани и Ставрополя), без боя занявшее её 25 декабря. В ответ на это 28 декабря команда Муфеля предприняла наступление по льду от села Рождествено, и в лютую метель, после многочасового боя, 29-го числа выбила мятежников из Самары. 
7 января 1774 года команды майора Муфеля и подполковника Гринёва нанесли поражение отрядам пугачёвских атаманов Арапова и Чулошникова в районе Алексеевской крепости. После этого угроза захвата мятежниками Самары и Сызрани окончательно отпала. Но ещё почти на всём протяжении 1774 года в наших краях появлялись мелкие отряды пугачёвцев, с которыми жестоко расправлялись правительственные войска. По одной из версий, в одном из таких столкновений серьёзно пострадал Кашпир. 
23 июля 1774 года в ходе Крестьянской войны 1773—1775 годов, армия Емельяна Пугачёва захватила Казань. Это стало кульминацией восстания, после которой оно быстро пошло на спад. 
С отрядом в две сотни казаков Пугачёв ушел в Заволжские степи. Между тем среди казаков зрел заговор. На двенадцатый день пути они схватили своего «царя», связали и выдали властям. Пугачёва доставили в Яицкий городок, а оттуда в специальной железной клетке в Москву. В канун нового 1775 года начался суд, который приговорил Пугачёва к четвертованию. 21 января 1775 года в Москве на Болотной площади Пугачёв был казнен. 
В Сызрани находилась резиденция поручика Державина (впоследствии ставшего сенатором и великим поэтом), выполнявшего секретную миссию правительства страны. Считается, что есть и его заслуга в поимке на Урале Пугачёва.
В историко-этнографическом разделе экспозиции Сызранского краеведческого музея располагается макет Сызранской крепости с комплексом построек, устоявшая перед наступлением народной армии под предводительством Емельяна Пугачёва.